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HNPCC

HEREDITÄRES NICHT-POLYPÖSES KOLONKARZINOM

Das hereditäre Dickdarmkarzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) ist die häufigste erbliche Darmkrebsform. Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, statistisch gesehen haben 50 Prozent der Verwandten ersten Grades eines Überträgers ebenfalls den Defekt Anlageträger haben eine Lebenszeitrisiko von 80 Prozent für ein kolorektales Karzinom.

Charakteristisch für HNPCC ist das frühe Auftreten von meist rechtsseitigen kolorektalen Karzinomen und Karzinomen in weiteren Organen.

HNPCC unterscheidet sich von der anderen, relativ häufigen Form des erblichen Darmkrebses, der Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) dadurch, dass meist nur vereinzelte Adenome entstehen. Im Vergleich zum nicht erblichen Dickdarmkarzinom findet man bei HNPCC allerdings viel früher und häufiger Adenome, die ein erhöhtes Entartungsrisiko zeigen. Eine klare klinische Diagnose ist bei HNPCC schwierig. Eine Diagnosesicherung erfolgt durch die molekulargenetische Analyse.

Ursächlich für diese Erkrankung sind Mutationen in sogenannten Mismatch-Repair-Genen. Die entsprechenden Proteine kodieren sind an der DNA-Reparatur während der Replikation beteiligt (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2).

Indikation

Nach den Bethesda-Richtlinien ist HNPCC wahrscheinlich, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

  • Patienten mit mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr
  • Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten – unabhängig vom Alter
  • Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-Histologie vor dem 60. Lebensjahr
  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten ersten Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor hat, und die Manifestation vor dem 50. Lebensjahr stattfand.
  • Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde.

Molekulargenetische Diagnostik

Die Diagnostik ist in Stufen aufgebaut. Zuerst wird DNA aus gesundem (periphere Lymphozyten) und Tumor-Gewebe extrahiert und auf Sequenzlängendifferenzen an fünf verschiedenen Loci untersucht. Wird in mindestens zwei von diesen Loci eine Sequenzlängendifferenz festgestellt, liegt eine MSI (Mikrosatelliteninstabilität) vor. Wird die Differenz nur in einem Locus festgestellt, werden weitere fünf Loci getestet, um den Befund zu festigen.

Der Nachweis der MSI stellt einen bedeutsamen Hinweis auf das Vorliegen einer HNPCC dar, aber keinen Beweis.

Die molekulargenetische Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in dem entsprechenden DNA-Reparaturgen. Hierfür werden sämtliche Exons des Gens mittels PCR amplifiziert und anschließend automatisch sequenziert.

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